大鼠注意定勢轉(zhuǎn)移任務(wù)模型的深入研究： 種系和檢測程序的影響*

原三娜 1,2  羅曉敏 1,2  張  帆 1,2  邵  楓 3  王瑋文 1 (1 中國科學(xué)院心理健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 中國科學(xué)院心理研究所, 北京 100101) (2 中國科學(xué)院大學(xué), 北京 100039) (3 北京大學(xué)心理系, 北京 100871)

摘  要  注意定勢轉(zhuǎn)移任務(wù)(attentional set-shifting task, AST)可用于特異性檢測嚙齒類動物前額葉皮層及其 皮層下神經(jīng)通路介導(dǎo)的認(rèn)知靈活性, 是目前研究認(rèn)知靈活性及其障礙神經(jīng)基礎(chǔ)的重要模型。本研究系統(tǒng)調(diào)查 了大鼠種系和檢測程序差異對 AST 結(jié)果的影響。通過比較 Wistar 和 Sprague Dawley (SD)兩個(gè)種系大鼠在七 階段和五階段兩種 AST 檢測程序中的認(rèn)知表現(xiàn), 研究發(fā)現(xiàn)：(1) SD 和 Wistar 大鼠前額葉認(rèn)知功能存在差異, 后者的總體認(rèn)知表現(xiàn)優(yōu)于前者。尤其是 Wistar 大鼠在逆反學(xué)習(xí)階段的達(dá)標(biāo)訓(xùn)練次數(shù)及錯誤率顯著低于 SD 大鼠, 表明 Wistar 大鼠具有更高的策略轉(zhuǎn)換靈活性。(2)在 AST 測試中逆反學(xué)習(xí)和外維度定勢轉(zhuǎn)移是認(rèn)知靈 活性評價(jià)的核心指標(biāo)。這兩種認(rèn)知轉(zhuǎn)換過程分別以前期策略和注意定勢建立為基礎(chǔ)。結(jié)果顯示在兩種 AST 檢測程序中 Wistar 和 SD 大鼠在逆反學(xué)習(xí)和/或外維度定勢轉(zhuǎn)移等復(fù)雜學(xué)習(xí)階段的達(dá)標(biāo)訓(xùn)練次數(shù)和錯誤率均 高于其它簡單關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)階段, 表明在目前實(shí)驗(yàn)條件下大鼠均表現(xiàn)出定勢形成和轉(zhuǎn)換困難的反應(yīng)模式, 不同 認(rèn)知反應(yīng)間的結(jié)構(gòu)關(guān)系具有穩(wěn)定性。這些結(jié)果提示大鼠前額葉皮質(zhì)介導(dǎo)的認(rèn)知靈活性存在種系差異, AST 各 階段認(rèn)知反應(yīng)間的結(jié)構(gòu)效度不受目前使用的大鼠種系和檢測程序差異的影響, 擴(kuò)展了對 AST 模型的認(rèn)識。 關(guān)鍵詞  認(rèn)知靈活性; 注意定勢轉(zhuǎn)移任務(wù); 種系差異; 逆反學(xué)習(xí); 外維度定勢轉(zhuǎn)移 分類號  B845

1  前言

        注意定勢轉(zhuǎn)移任務(wù)(Attentional set-shifting, AST)是一種擬人類威斯康辛卡片分類測試 (Wisconsin card sorting test, WSCT)模型, 可用于檢 測嚙齒類動物前額葉介導(dǎo)的認(rèn)知靈活性(Brown & Bowman, 2002)。認(rèn)知靈活性是指個(gè)體能夠覺察環(huán) 境變化, 并能根據(jù)環(huán)境變化的要求調(diào)整行動策略以 完成目的行為的過程, 是個(gè)體適應(yīng)動態(tài)環(huán)境變化的 認(rèn)知基礎(chǔ)。多種精神疾病, 如抑郁癥(Lyche, Jonassen, Stiles, Ulleberg, Landrø, 2011), 精神分裂 癥(Hilti et al., 2009; Millan et al., 2012)患者都伴隨 不同程度和不同特征的認(rèn)知靈活性損傷。固著性認(rèn)知和情感偏誤還被認(rèn)為是造成抑郁癥和焦慮癥的 重要病因?qū)W因素之一(Beck, 2008)。近年來, AST 模 型越來越多的應(yīng)用于認(rèn)知靈活性及其損害所導(dǎo)致 的精神疾病認(rèn)知障礙的神經(jīng)機(jī)理研究(Bissonette & Powell, 2012; Bondi, Jett, & Morilak, 2010; Durstewitz, Vittoz, Floresco, & Seamans, 2010; Floresco, Block, & Tse, 2008; Millan et al., 2012)。目前不同 AST 研 究采用的檢測程序和實(shí)驗(yàn)動物種系存在差異, 研究 結(jié)果也不一致(Birrell & Brown, 2000; Bissonette & Powell, 2012; Cain, Wasserman, Waterhouse, & McGaughy, 2011; Colacicco, Welzl, Lipp, & Wurbel, 2002)。上述因素對檢測結(jié)果的影響以及影響程度 目前并不清楚, 開展系統(tǒng)研究有利于比較和整合已有研究發(fā)現(xiàn), 并為模型的合理選擇提供行為學(xué)依據(jù)。

       AST 測試的基本過程是訓(xùn)練動物在不同維度 (如嗅覺、視覺、觸覺等)的幾對刺激中辨別與獎賞 物相關(guān)聯(lián)的正性刺激線索, 并建立與之相應(yīng)的策略 尋找獎賞物。同時(shí)隨著獎賞物和線索關(guān)系的轉(zhuǎn)變調(diào) 整已習(xí)得的策略或建立新的策略(Birrell & Brown, 2000)。經(jīng)典的 AST 檢測模型采用七階段鑒別學(xué)習(xí) 模式, 根據(jù)檢測程序依次包括：簡單辨別(Simple Discrimination, SD)、復(fù)雜辨別(Compound Discrimination, CD)、次逆反學(xué)習(xí)(Reversal Learning 1, RL1)、內(nèi)維度轉(zhuǎn)換(Intra-Dimensional shift, IDS)、 第二次逆反學(xué)習(xí)(Reversal Learning 2, RL2)、外維度 轉(zhuǎn)換(Extra-Dimensional shift, EDS)和第三次逆反學(xué) 習(xí)(Reversal Learning 3, RL3)七個(gè)階段(Brown & Bowman, 2002)。由于每個(gè)動物的 AST 測試過程較 長(2~3 小時(shí)/只)且只能人工實(shí)時(shí)觀察和記錄動物的 行為表現(xiàn), 因此研究者在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中都必須保 持高度注意力, 測試具有相當(dāng)?shù)碾y度。隨后, Fox (Fox, Barense, & Baxter, 2003)和Liston (Liston et al., 2006)提出了簡化的五階段 AST 檢測模式, 檢測程 序依次包括：SD、CD、IDS、RL 和 EDS 五個(gè)階段。 可見, 這兩種 AST 檢測程序都包含基本關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí) 能力(規(guī)則形成和分類能力, 如 SD 和 CD), 已習(xí)得 問題解決策略的調(diào)整和轉(zhuǎn)換能力(如IDS和RL), 以及隨著環(huán)境關(guān)系變化抑制舊策略和跨維度建立新 的應(yīng)對策略的能力(如 EDS)五種認(rèn)知反應(yīng), 但不同 檢測階段間的順序關(guān)系和逆反學(xué)習(xí)次數(shù)存在差異。 考慮到在 AST 中除了 SD, 其它認(rèn)知成分都包含前 期“經(jīng)驗(yàn)”的影響及調(diào)整過程, 可以推測前期“經(jīng)驗(yàn)” 參數(shù), 例如經(jīng)驗(yàn)類型和經(jīng)歷次數(shù), 可能影響個(gè)體隨 后的適應(yīng)性調(diào)節(jié)過程。目前使用的七階段和五階段 AST檢測程序存在上述差異, 它們是否會對動物認(rèn) 知表現(xiàn)產(chǎn)生影響及其影響程度目前還不清楚。一般 來說, AST 測試不同階段的認(rèn)知反應(yīng)存在一定的結(jié) 構(gòu)關(guān)系, 即簡單和低水平學(xué)習(xí)任務(wù)需要的達(dá)標(biāo)訓(xùn)練 次數(shù)和錯誤率通常會低于復(fù)雜和高水平學(xué)習(xí)任務(wù)。以五階段 AST 為例, 動物在 AST 高難度任務(wù)階段 (如 RL 和 EDS)的達(dá)標(biāo)次數(shù)和錯誤率通常高于低難 度任務(wù)階段(如 SD、CD 和 IDS)。這種差異是重要 的實(shí)驗(yàn)證據(jù), 表明前期任務(wù)使得動物建立了注意定 勢, 從而導(dǎo)致隨后的認(rèn)知轉(zhuǎn)換困難。本研究將通過 比較在兩種檢測程序中上述認(rèn)知反應(yīng)間結(jié)構(gòu)關(guān)系 的一致性評價(jià)不同檢測。

       在 AST 中 RL 和 EDS 是評價(jià)認(rèn)知靈活性的核心 指標(biāo)(Lapiz-Bluhm et al., 2008)。人類、靈長目和嚙 齒類動物的比較研究發(fā)現(xiàn), 認(rèn)知靈活性依賴于前額 葉及其相關(guān)神經(jīng)通路的功能(Robbins & Arnsten, 2009)。前額葉的結(jié)構(gòu)和功能受遺傳因素和環(huán)境因 素的影響。例如人類 WSCT 中的錯誤反應(yīng)次數(shù)和錯 誤率(反映認(rèn)知固著性的主要指標(biāo))具有 37%~46% 中等程度的遺傳基礎(chǔ)(Anokhin, Heath, & Ralano, 2003)。藥物、應(yīng)激或腦區(qū)損毀等不同處置差異性 影響嚙齒類動物 AST 各階段的認(rèn)知表現(xiàn) (Bondi, Rodriguez, Gould, Frazer& Morilak, 2008; Chen, Baxter, & Rodefer, 2004; McAlonan & Brown, 2003)。 目前嚙齒類動物研究絕大多數(shù)采用 SD (Bondi et al., 2008)和Hooded Lister (Allison & Shoaib, 2013; Tait, Marston, Shahid, & Brown, 2009)大鼠, 也有采用 Long Evans (Cain et al., 2011; Chen et al., 2004; Newman & McGaughy, 2011)或 Wistar-Kyoto (WKY) (Lapiz-Bluhm et al., 2008)大鼠作為實(shí)驗(yàn)動物。由于 研究采用的實(shí)驗(yàn)程序也不一致, 種系差異是否影響 大鼠 AST 結(jié)果目前尚不清楚。SD 和 Wistar 種系大 鼠是目前廣泛使用的實(shí)驗(yàn)動物。已知這兩類大鼠 在某些行為和認(rèn)知功能方面存在差異。例如 Wistar 大鼠對于放置在測試箱中的新穎物體的探索行為 多于 SD 大鼠(Andrews, Jansen, Linders, Princen, & Broekkamp, 1995)。在 Morris 水迷宮測試中, SD 和 Wistar 大鼠海馬依賴的空間學(xué)習(xí)能力也存在差異 (Van der Borght, Wallinga, Luiten, Eggen, Van der Zee, 2005)。本研究將比較它們在前額葉介導(dǎo)的認(rèn) 知靈活性方面是否存在差異。

       總的來說, 注意定勢轉(zhuǎn)移任務(wù)特異性檢測前額 葉及其相關(guān)神經(jīng)通路功能, 是研究認(rèn)知靈活性及其 障礙神經(jīng)基礎(chǔ)的重要模型。本研究系統(tǒng)比較了大鼠種系和檢測程序差異對注意定勢任務(wù)的影響, 為相關(guān)研究實(shí)驗(yàn)動物和實(shí)驗(yàn)程序的選擇提供依據(jù)。